Учёные обнаружили новый патогенез болезни Альцгеймера, и амилоидные бляшки играют в нем далеко не первую роль

Многие исследования болезни Альцгеймера в качестве основной причины указывают на накопление бляшек в тканях мозга. Однако точку в этом вопросе пока ставить рано, считает группа экспертов из Нью-Йоркского университета. В недавно опубликованном исследовании ученые подробно описывают, как снижение кислотности в клеточных очищающих органеллах, называемых лизосомами, служит еще более ранним сигналом начала болезни, и показывают, как восстановление нормального уровня кислоты может спасти нейроны от необратимого повреждения.

Ученые показали, как снижение уровня кислотности в лизосомах может вызвать повреждение нейронов, ассоциированное с болезнью Альцгеймера. Depositphotos

Концепция о том, что накопление бляшек амилоида бета в мозге вызывает нейродегенерацию, наблюдаемую при болезни Альцгеймера, существует уже несколько десятилетий, и именно на нее ориентирована большая часть исследований возможных методов терапии. Однако ряд перспективных препаратов, разработанных для борьбы с этими бляшками, в последние годы потерпел неудачу. Хотя амилоидная гипотеза все еще остается очень активным направлением исследований болезни Альцгеймера, некоторые специалисты ищут ответы в других областях, в том числе изучая роль лизосом в этом процессе.

Лизосомы — это окружённые мембраной клеточные органеллы, (похожие на крошечные мешочки), в полости которых поддерживается кислая среда, и находятся активные энзимы (ферменты), расщепляющие, перерабатывающие и удаляющие отходы жизнедеятельности. По этой причине их называют «клеточным механизмом удаления шлаков». Согласно результатам последних исследований, дисфункция этой системы может играть определенную роль в повреждении нейронов, наблюдаемом при болезни Альцгеймера.

Одно из любопытных исследований 2019 года показало, что амилоидные белки способны изменять свою молекулярную структуру таким образом, что лизосомы не могут распознать их и очистить от шлаков. Считается, что именно накопление неработающих лизосом способствует повреждению нейронов. Это исследование подтвердило результаты эксперимента, проведенного в Йельском университете в 2015 году, в котором сообщалось, что такой механизм может параллельно усиливать накопление токсичных белков.

Результаты нового исследования дополнительно подтверждают эту концепцию, демонстрируя, что дисфункция лизосом может привести к повреждению нейронов задолго до полного формирования амилоидных бляшек. В своей работе авторы использовали мышиные модели с болезнью Альцгеймера и отслеживали уровень кислот в лизосомах в процессе развития заболевания.

Сканирование мозга показало, что по мере повреждения нейронов в лизосомах снижался уровень кислотности. При взаимодействии с везикулами, (наполненными отходами, которые не удалось расщепить), некоторые из этих лизосом увеличились в размерах, в результате чего они скапливались вокруг клеточных мембран, принимая форму цветка. . В части везикул были обнаружены ранние формы амилоида бета, которые в дальнейшем образовали нити внутри клетки, а в некоторых поврежденных нейронах превратились в полностью сформированные бляшки.

Из-за снижения уровня кислотности в лизосомах вокруг клеток можно увидеть образования, похожие на цветы. Springer-Nature Publishing

«Полученные нами результаты позволили впервые связать повреждение нейронов, характерное для болезни Альцгеймера, с нарушениями в работе лизосом клеток мозга, где впервые формируются амилоидные бляшки», — рассказывает главный автор эксперимента Джу-Хьюн Ли, д-р медицины.  «Предыдущая теория объясняла повреждения, наблюдаемые при болезни Альцгеймера, тем, что возникает уже после накопления бета- амилоида вне клеток мозга, а не до этого и не внутри нейронов».

Сейчас ученые работают над созданием терапии, направленной на устранение дисфункции лизосом. В своей предыдущей работе они связали разрушение лизосом с геном PSEN1, давно ассоциированным с болезнью Альцгеймера, и теперь им удалось наглядно продемонстрировать, как эту форму повреждения нейронов можно обратить вспять, восстановив кислотность в лизосомах до нормального уровня. 

«Это новое доказательство меняет наши фундаментальные представления о том, как протекает болезнь Альцгеймера. Кроме того, оно объясняет, почему так много экспериментальных методов терапии, нацеленных на уничтожение амилоидных бляшек, не смогли остановить прогрессирование болезни. Это связано с тем, что работа клеток мозга нарушается еще до того, как бляшки окончательно сформировались вне клеток», — рассказывает старший научный сотрудник исследования Ральф А. Никсон. «Результаты нашей работы показывают, что будущие способы терапии должны быть сосредоточены на восстановлении функции лизосом и баланса уровней кислот внутри нейронов тканей головного мозга».

Результаты данного эксперимента были представлены в журнале Nature Neuroscience.