Миниатюрные модели мозга помогли австрийским учёным изучить природу аутизма

Расстройство аутистического спектра (РАС) — это общее расстройство развития, которым страдает примерно каждый пятидесятый ребенок в мире, по данным Центра по контролю и профилактике заболеваний. Впервые оно было описано австрийско-американским психиатром доктором Лео Каннером в основополагающей статье 1943 года, и с тех пор ученые обнаружили сотни генов, связанных с этим недугом. Однако, несмотря на это богатство знаний, вопрос о том, как именно генетика человека влияет на мозг аутиста, до сих пор остается загадкой.

Andrew Brookes

«Одна из реальных проблем аутизма заключается в том, что у нас нет достаточного биологического понимания», — сказал в интервью The Daily Beast Джеймс МакПартланд, клинический психолог и исследователь аутизма из Йельского университета. «В большинстве случаев мы даже не понимаем механизмов с точки зрения фенотипа. Например, если я говорю, что человек с аутизмом реже устанавливает зрительный контакт или чаще реагирует на звук, мы даже не понимаем, в чем именно заключается биологический механизм».

И все же ученым удалось приблизиться к разгадке этой тайны, выращивая в лабораторных условиях миниатюрные человеческие мозги, называемые органоидами. В новом исследовании, результаты которого были опубликованы 5 апреля в журнале Cell Reports, ученые из Австрии взяли образцы клеток мозга, содержащие мутировавший ген CHD8 (сильный генетическим фактором риска аутизма), и смогли увидеть, как он влияет на раннее развитие мозга.

«Это очень интересное направление исследований», — рассказывает The Daily Beast Андрей Вышедский, нейробиолог из Бостонского университета. «Органоиды — это новая технология последнего десятилетия, благодаря которой мы можем проводить эксперименты, способные отслеживать развитие нейронов во времени».

Используя специфические биомаркеры, можно наблюдать за детализацией структуры органоидов (желтый и красный цвета), а также за всеми клетками органоидов (синий и зеленый цвета). Gaia Novarino

«До недавнего времени для того, чтобы посмотреть на изменения в мозге человека с аутизмом, нужно было обращаться к биобанкам тканей, и сравнивать под микроскопом их мозговые ткани с тканями людей, не страдающих аутизмом», — сказала The Daily Beast Ана Костич, клинический ученый из Центра исследований и лечения аутизма Сивера при больнице Маунт Синай.

По словам Гайи Новарино, нейробиолога из Института науки и технологий в Австрии, возглавлявшей исследование, еще один метод основан на использовании животных моделей, например, создание мышей с генетическими мутациями, связанными с аутизмом. Но проблема с изучением мышей, модифицированных мутировавшим CHD8, заключается в том, что у них почти не наблюдается макроцефалия, (чрезмерно увеличенная голова из-за большего объема мозга) — симптом, наблюдаемый у некоторых людей с аутизмом.

Новарино и ее команда взяли из криобанка человеческие стволовые клетки разделив их на две группы. При этом одна группа осталась контрольной, а вторая была генетически изменена и получила мутацию CHD8. Затем из обеих групп стволовых клеток были выращены полноценные ткани, содержащие нейроны, обычно встречающиеся в мозге.

«Мы смогли на глаз определить, что органоиды с мутацией CHD8 были гораздо крупнее», — говорит Новарино, что совпадает с результатами предыдущих исследований. Но команда обратила внимание еще на одну вещь: при сравнении мини-мозга с мутацией CHD8 и контрольного органоида, были выявлены типы нейронов, появившиеся в разное время.

«Проще говоря, есть два типа нейронов — те, которые называются тормозными, и те, которые называются возбуждающими», — говорит Новарино. Во многих случаях мы наблюдаем, что соотношение либо в активности, либо в доле этих нейронов меняется».

Увеличение размера церебральных органоидов связано с гетерозиготными мутациями CHD8. Gaia Novarin

Несмотря на то, что учёные не проводили оценку дисбаланса в плане активности, они заметили, что сроки появления этих нейронов были сдвинуты. В органоидах мозга с мутацией CHD8 тормозные нейроны появились гораздо раньше, а возбуждающие нейроны развились позже по сравнению с контрольным органоидом. Также в случае с мутацией было обнаружено большее количество клеток-предшественников (дающим начало нейронам любого типа). Это позволяет предположить, что увеличение объема мозга связано с формированием слишком большого количества тормозных и возбуждающих нейронов.

Новые результаты являются многообещающим первым шагом к пониманию биологического феномена, лежащего в основе аутизма, но они ни в коем случае не являются окончательным взглядом на генетический диапазон, лежащий в основе этого расстройства. По словам Костича, только у 2 процентов людей форма аутизма обусловлена исключительно одним геном, таким как CHD8. Как правило, аутизм обусловлен целым рядом факторов риска, которые работают в тандеме и вызывают целый ряд симптомов, таких как трудности в общении и социальном взаимодействии, а также навязчивое и повторяющееся поведение.

«Другой аспект заключается в том, что у нас нет полного представления обо всех пациентах, у которых есть мутации, из-за диагностических путей», — сказала она. «Если есть задержка в развитии, не все пациенты направляются к клиническому или детскому генетику. У нас много пациентов, которым генетический диагноз ставят гораздо позже. Мы считаем, что существует гораздо больше людей, у которых диагностируется задержка развития или какое-либо другое нарушение, которое не обязательно связано с одним геном».

Гайя Новарино, нейробиолог из Института науки и технологии Австрии, возглавила новое исследование органоидов головного мозга. Peter Rigaud

В будущем Новарино и ее группа планируют включить в органоиды большее количество генов, связанных с аутизмом, и посмотреть, как они влияют на развитие мозга. Исследователи также хотят понять, от чего зависит время формирования различных типов нейронов. Однако она предупредила, об отсутствии реальной возможности проведения клинических испытаний.

«Может быть это можно использовать в качестве модели, чтобы в конечном итоге найти лекарственные методы лечения», — говорит Новарино. «Но на данном этапе нет совершенно никакого смысла в клинической практике, особенно учитывая, что это программирование происходит на уровне эмбриона».

Однако полученные результаты свидетельствуют о том, что изучение органоидов мозга займет достойное место в области исследований аутизма. И, возможно, эти открытия помогут ученым и клиницистам разработать целенаправленную фармацевтическую терапию для людей с расстройствами аутистического спектра.

«Благодаря этому инструменту путь между лабораторией и больничной палатой станет намного короче», — говорит Костич. «Это определенно приближает нас к новым рубежам».